維生素D是人體內(nèi)一種重要的調(diào)節(jié)因子，除調(diào)節(jié)鈣磷平衡外，近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)其對(duì)免疫功能有調(diào)節(jié)作用。維生素D與免疫細(xì)胞上的受體結(jié)合，通過(guò)對(duì)淋巴細(xì)胞的直接作用以及對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞、單核巨嗜細(xì)胞和多種細(xì)胞因子的影響間接影響淋巴細(xì)胞，尤其是T淋巴細(xì)胞的分化和功能。      

       實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中已證明維生素D對(duì)多種自身免疫病和移植排斥反應(yīng)有抑制作用。由此提示維生素D可能作為一種新的T細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫抑制劑，成為臨床預(yù)防與治療自身免疫性疾病以及移植排斥反應(yīng)的一種新方法。      

       免疫療法是當(dāng)今超火的癌癥治療方式，被譽(yù)為癌癥治療的第三次革命。到目前為止，免疫治療已經(jīng)發(fā)展出了多種形式：免疫檢查點(diǎn)抑制劑、靶向抗體、癌癥疫苗、細(xì)胞因子和免疫佐劑等。無(wú)論是在國(guó)內(nèi)外，這些免疫治療都已經(jīng)被獲批治療多個(gè)惡性腫瘤。      

       免疫檢查點(diǎn)抑制劑是一種常用的癌癥免疫療法，它幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別和對(duì)抗癌細(xì)胞，盡管這類(lèi)療法已讓許多癌癥患者重獲新生，但它們也會(huì)引起如結(jié)腸炎等副作用。免疫療法相關(guān)結(jié)腸炎會(huì)限制這種救命藥的使用，甚至讓治療被迫中斷。      

       近日，一項(xiàng)新研究表明，服用維生素D補(bǔ)充劑可能有助于預(yù)防癌癥免疫療法引起的嚴(yán)重副作用。這一研究發(fā)表在美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（ACS）的同行評(píng)審期刊《癌癥》（Cancer）上。   

       臨床研究       

       這是一項(xiàng)回顧性分析，該研究納入了在2011年至2017年間接受PD-1、CTLA-4或免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）聯(lián)合方案治療的213例黑色素瘤患者，評(píng)估了經(jīng)病理證實(shí)的ICI相關(guān)性結(jié)腸炎的臨床和實(shí)驗(yàn)室特征。       

       研究小組將維生素D的攝入量分為三個(gè)劑量類(lèi)別：不使用，每天≤1000IU和每天>1000IU。      

       結(jié)果顯示：    

       1.在213例患者中，有70例報(bào)告有胃腸道癥狀，其中41例患有嚴(yán)重腹瀉，有37例經(jīng)病理證實(shí)的ICI引起的結(jié)腸炎的報(bào)告有38例（17.4％，表2）；8例為2級(jí)，27例為3級(jí)，3例為4級(jí)。     

       2.多變量回歸分析顯示：與免疫相關(guān)的結(jié)腸炎的三個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子：ICI類(lèi)別，基線(xiàn)外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)≥5和維生素D的使用。    

       與單用帕博利珠單抗和單獨(dú)使用納武單抗治療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合納武單抗ICI結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)增加三倍（OR3.34，95％CI1.1-9.8）。此外，與帕博利珠單抗相比，單獨(dú)使用伊匹木單抗治療增加7倍結(jié)腸炎風(fēng)險(xiǎn)（OR7.48，95％CI2.6-21.8）。單用帕博利珠單抗和單獨(dú)使用納武單抗治療結(jié)腸炎風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR1.04，95％CI0.1-9.3）;     

       與未接受維生素D的患者相比，開(kāi)始使用維生素D顯著降低65%的結(jié)腸炎風(fēng)險(xiǎn)（OR0.35，95％CI0.1-0.9，P=0.01），服用維生素D大于1000IU的患者與服用小于1000IU的患者之間發(fā)生ICI結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異；       

       此外，治療前NLR≥5也降低了結(jié)腸炎的幾率（OR0.34，95％CI0.1-0.9，P=0.046）。       

       目前，對(duì)ICI結(jié)腸炎的危險(xiǎn)因素及其預(yù)防方法知之甚少。動(dòng)物研究的結(jié)果表明，維生素D可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，預(yù)防炎癥性腸病，如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。ICI結(jié)腸炎與炎癥性結(jié)直腸病相似，這可能解釋了為什么維生素D可以預(yù)防ICI結(jié)腸炎。      

       在未來(lái)的前瞻性研究中，如果維生素D與結(jié)腸炎風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系得到進(jìn)一步驗(yàn)證，則補(bǔ)充維生素D來(lái)預(yù)防免疫治療相關(guān)結(jié)腸炎將有望被應(yīng)用于臨床實(shí)踐。      

       不僅僅是預(yù)防癌癥免疫療法的副作用，維生素D還有助于患者的癌癥預(yù)防。5月30日，東芬蘭大學(xué)及馬德里自治大學(xué)的研究人員發(fā)表在《Seminars in Cancer Biology》的一篇評(píng)論文章提出，良好的維生素D狀態(tài)對(duì)癌癥的預(yù)防和某些癌癥的預(yù)后都有好處。維生素D的抗癌作用在結(jié)腸癌和血癌的防治中尤為明顯。此外，維生素D的高反應(yīng)性可能與較小的癌癥風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，不過(guò)這種反應(yīng)性因人而異。    

       若維生素D補(bǔ)充劑預(yù)防免疫治療相關(guān)胃腸道毒性的療效得到證實(shí)，它將成為一種安全、可及性和成本效益高的方法，讓更多癌癥患者受益于免疫療法。

       參考文獻(xiàn)：       

1.Vitamin D may help prevent a common side effect of cancer immunotherapy;       

2.https://medicalxpress.com/news/2020-06-vitamin-d-common-side-effect.html;       

3.https://medicalxpress.com/news/2020-03-cancer-treatment-immune-checkpoint-inhibitors.html;       

4.https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/cncr.32966.