碳酸酐酶是一類普遍存在于生物體內(nèi)的含鋅金屬酶，催化二氧化碳的可逆水合反應(yīng)，維持細(xì)胞內(nèi)外pH的平衡。人碳酸酐酶和其他哺乳動(dòng)物體內(nèi)的碳酸酐酶均為α型，同工酶有16種，雖然其催化功能都很相似，但是組織分布和亞細(xì)胞定位存在很大差異。其中，碳酸酐酶IX（carbonic anhydrase IX, CA IX）為一個(gè)跨膜蛋白，并被鑒定為腫瘤相關(guān)蛋白，除了胃腸黏膜組織外，在正常組織中幾乎不表達(dá)，而在許多實(shí)體瘤中卻高度表達(dá)，并參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲。因此，CA IX成為一個(gè)潛在的藥物作用靶點(diǎn)，尋找高效的CA IX 抑制劑逐漸成為一個(gè)令人矚目的新型抗腫瘤策略。

　　人造甜味劑被用于低糖飲料和食物中，近日有研究發(fā)現(xiàn)，人造甜味劑也可通過靶向碳酸酐酶IX的方法來治療癌癥。雖然已有幾種獲批藥物可以靶向同一類型的CA蛋白，但這些藥物都是非選擇性藥物，因此可能導(dǎo)致嘔吐和乏力等副作用。 現(xiàn)在，研究人員在美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)主辦的 《藥物化學(xué)雜志》 上發(fā)表文章指出，有一種人造甜味劑可用于開發(fā)特異性更高、副作用更少的癌癥治療方法。

CA IX在腫瘤生理中的作用

　　高密度生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞易發(fā)生缺氧，誘導(dǎo)氧化磷酸化和無氧酵解等生理活動(dòng)，改變腫瘤微環(huán)境，使胞內(nèi)產(chǎn)生大量的HCO3− 、H+ 和 CO2。胞內(nèi)H+通過液泡型ATP合成酶、單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MCT）、Na+ /H+ 逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (NHE) 等轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白流到胞外。CA IX 在胞外催化 CO2 水合反應(yīng)而產(chǎn)生HCO3− 和H+, 使胞外 pH 下降, 并配合碳酸氫鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (AEs) 和 Na+ / HCO3− 協(xié)同轉(zhuǎn) 運(yùn)蛋白 (NBCs) 將 HCO3−輸入細(xì)胞, 中和分子內(nèi)的H+, 使腫瘤細(xì)胞維持胞內(nèi)弱堿性, 胞外弱酸性, 適應(yīng)微環(huán)境的變化, 促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和侵襲。因此，通過逆轉(zhuǎn) CA IX 的酸化作用、改變腫瘤細(xì)胞的生存微環(huán)境而抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，對(duì)腫瘤的治療具有非常重要的意義。

甜味劑ACE-K比糖精的選擇性更高、副作用更少

　　在之前的研究中，Robert McKenna和同事們報(bào)道稱，SweetN Low®中的人造甜味劑糖精比其他療法對(duì)CA IX的選擇性更高，從而可以成為是一個(gè)很有前景的治療選擇。 但該團(tuán)隊(duì)想知道，另一種人造甜味劑乙酰磺胺酸鉀是否可作為更好的癌癥療法。 這種甜味劑又叫做ACE-K，商品名為Sunett®和Sweet One®，被廣泛使用于汽水和烘烤食品等加工食品中。

　　由于CA IX蛋白難于純化，所以研究人員發(fā)明了一個(gè)經(jīng)基因改造的蛋白，叫做 "類CA IX"。 他們研究了ACE-K和其他抑制劑與類CA IX以及體內(nèi)廣泛表達(dá)的CA II的相互作用。 他們發(fā)現(xiàn)，ACE-K比糖精的選擇性更高，更優(yōu)先作用于CA IX，而非CA II。 他們還探索了ACE-K和CA IX結(jié)合的特性，這一特性是ACE -K所特有的。舉例而言，ACE-K完全填滿了CA IX的結(jié)合域，并直接與一個(gè)催化鋅離子結(jié)合，使一個(gè)水分子脫離，而那些獲批藥物與CA IX結(jié)合時(shí)，該水分子仍存在。 這一信息將幫助研究人員改造ACE-K的化學(xué)結(jié)構(gòu)，來開發(fā)選擇性更高、副作用更少的療法。

Tips

　　ACE-K的甜度約為甘蔗的一百至二百倍，沒有熱量。它的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)熱穩(wěn)定，不會(huì)因加熱而破壞，缺點(diǎn)則是略帶苦味。因此它和阿斯巴甜成了絕配，兩者混合使用，可以改善阿斯巴甜對(duì)熱的不穩(wěn)定性，另一方面也可以消除 ACE-K的苦味。已有不少食品領(lǐng)域從業(yè)者使用ACE-K取代糖精。美國(guó)FDA對(duì)ACE-K的每日允許攝取量為每公斤體重15毫克。

參考來源：

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-01/acs-asc012418.php